Vetenskapen om Arthrosamid® (2.5 iPAAG)

Migrationspotentialen hos polyakrylamidhydrogelen har studerats utförligt, vilket granskats i BER och i rapporten "Evaluation of Arthrosamid®Migration and Degradation Potential After Intraarticular Administration". Kort sagt, i samband med intraartikulär injektion har det observerats att små partiklar (8 μm eller mindre) utsätts för fagocytos och kommer att strömma med ledvätskan genom gapkorsningarna i synovialepitelet och så småningom distribueras systemiskt, medan större partiklar (> 8-17 μm) kapslas in över tiden och förblir immobiliserade i mjukvävnader på obestämd tid. Som tidigare beskrivits tillverkas Arthrosamid®/"Hydrogel" som en tvärbunden matris av polyakrylamidkedjor. Det slutliga materialet, som injiceras, har i princip inga små partikelkomponenter, och den minsta mätbara partikelstorleken uppmättes till > 300 μm, vilket är långt över den partikelstorlek på en mikron som har rapporterats vara fysiologiskt rörlig.

I studier av kaniner och hästar observerades makrofager och jätteceller associerade med hydrogelen, och det fanns inga tecken på hydrogelpartiklar i fagosomer i dessa celler (Christensen et al., 2016). Ytterligare studier har genomförts som utvärderade dränerande lymfkörtlar och vävnad långt från injektionsställen för mjukvävnad utan tecken på hydrogel i de lokala dränerande lymfkörtlarna eller i avlägsna organ (Charles River, 2011). Migrationspotentialen hos Conturas polyakrylamidhydrogeler beskrivs och diskuteras utförligt i BER, där det - baserat på publicerad litteratur och Arthrosamid-specifika tester - dras slutsatsen att polyakrylamidhydrogelen® kommer att finnas kvar som ett permanent implantat i de subsynoviala vävnaderna.

Hos kanin och häst har integrationen av hydrogelen följts i upp till 2 år efter injektionen. Hos hästar 2 veckor efter behandling uppträdde hydrogelen som ett inre lager i ledfodret blandat med prolifererande synovialceller, liknande den histologi som ses i en kaninmodell. Vid 1 månad förflyttade sig synovialcellerna uppenbarligen mot ytan, och vid 3, 8 och 24 månader observerades ett liknande integrationsmönster (Christensen et al., 2016). Hydrogelen fanns som en integrerad zon i det subsynoviala interstitiumet med ett fint kärlbärande vävnadsnätverk och mycket få inflammatoriska celler.

En prospektiv histopatologisk studie har utförts på vävnad som avlägsnats från patienter under total knäprotesplastik (TKA). Patienterna hade fått behandling med hydrogelen 5-33 månader tidigare. Ett liknande histologiskt mönster sågs i alla sju fallen: Hydrogelen visade sig vara integrerad i synovialmembranet och yttre synovialfoderceller hade gått in i gelen och etablerat ett de novo-foderskikt. Ett liknande mönster beskrevs 9 månader efter TKA i en fallstudie (Christensen och Daugaard, 2016).

Conturas hydrogeler har marknadsförts sedan 2001 och ett antal kliniska studier med varierande uppföljningstider har genomförts för olika indikationer. Långtidsdata för Contura polyakrylamidhydrogel finns tillgängliga från en 10-årig uppföljningsstudie med 104 HIV-patienter som injicerats med i genomsnitt 6 ml Aquamid-hydrogel® för behandling av ansiktslipotrofi. Vid uppföljningen (10 år) uppvisade inga patienter migration av hydrogelen och majoriteten av patienterna var "mycket nöjda" (74,8 %) eller "nöjda" (23,4 %) med det kosmetiska resultatet (Negredo et al., 2015). Stabilt utseende av hydrogel observerades också i en åttaårig uppföljningsstudie av 25 kvinnor med ansträngningsinkontinens som hade behandlats med Bulkamid® hydrogel, där alla patienter hade synliga polyakrylamidhydrogelavlagringar vid vaginalt ultraljud (Mouritsen et al., 2014).

Som beskrivits i detta och de föregående avsnitten har prekliniska studier visat att Arthrosamid®/"Hydrogel" är biokompatibel, icke-absorberbar, icke-biologiskt nedbrytbar och icke-migrerande (Bello et al., 2007; Charles River, 2011; Zarini et al., 2004). Långsiktiga kliniska data har bekräftat detta (Mouritsen et al., 2014; Negredo et al., 2015). Det är därför rimligt att dra slutsatsen att Arthrosamid® är stabilt och säkert under produktens livstid.

Det avsedda syftet med Arthrosamid® sammanfattas nedan:

Tabell 6. Avsett ändamål för Arthrosamid®. Tolv månaders kliniska uppföljningsdata presenteras för Arthrosamid® (se 5.4.1 och 5.4.4), medan kliniska långtidsdata finns tillgängliga för Conturas hydrogeler för andra indikationer i upp till 8 eller 10 år (3.1.2.10), och det är därför rimligt att anta att detta permanenta implantat/hydrogel är stabilt och säkert under produktens livstid (3.1.2.10).Den rekommenderade dosen på 6 ml är baserad på den totala volymen gel som injicerats i "proof-of-concept"-studien ( 2 x 3 ml för majoriteten (96 %) av patienterna) och på data från CON-OA-studien (5.4.4). En injektion på 6 ml jämfört med 2 x 3 ml minskar risken för infektion och profylaktisk antibiotika ges bara en gång.