De wetenschap van artrosamide® (2.5 iPAAG)

Het migratiepotentieel van de polyacrylamidehydrogel is uitgebreid bestudeerd, zoals besproken in de groepsvrijstellingsverordening en in het rapport "Evaluatie van arthrosamid®migratie en afbraakpotentieel na intra-articulaire toediening". Kortom, met betrekking tot intra-articulaire injectie is waargenomen dat kleine deeltjes (8 μm of minder) onderhevig zijn aan fagocytose en met de gewrichtsvloeistof door de spleetovergangen in het synoviale epitheel zullen stromen en uiteindelijk systemisch worden verdeeld, terwijl grotere deeltjes (> 8-17 μm) in de loop van de tijd worden ingekapseld en voor onbepaalde tijd geïmmobiliseerd blijven in zachte weefsels. Zoals eerder beschreven, wordt Arthrosamid®/"Hydrogel" gemaakt als een verknoopte matrix van polyacrylamideketens. Het uiteindelijke materiaal, zoals geïnjecteerd, heeft in wezen geen kleine deeltjescomponenten en de kleinste meetbare deeltjesgrootte werd gemeten tot > 300 μm, wat ruim boven de deeltjesgrootte van één micron ligt waarvan is gemeld dat deze fysiologisch mobiel is.

In studies van konijnen en paarden werden macrofagen en reuzencellen geassocieerd met de hydrogel waargenomen, en er was geen bewijs van hydrogeldeeltjes in fagosomen in deze cellen (Christensen et al., 2016). Er zijn aanvullende studies uitgevoerd die drainerende lymfeklieren en weefsel op afstand van injectieplaatsen van zacht weefsel evalueerden zonder bewijs van hydrogel in de lokale drainerende lymfeklieren of in verre organen (Charles River, 2011). Het migratiepotentieel van Contura's polyacrylamidehydrogels wordt uitgebreid beschreven en besproken in de BER, waar - op basis van gepubliceerde literatuur en Arthrosamid® specifieke testen - wordt geconcludeerd dat de polyacrylamidehydrogel als een permanent implantaat in de subsynoviale weefsels zal blijven.

Bij konijnen en paarden is de integratie van de hydrogel tot 2 jaar na injectie gevolgd. Bij paarden verscheen de hydrogel 2 weken na de behandeling als een binnenlaag in de synoviale bekleding vermengd met prolifererende synoviale cellen, vergelijkbaar met de histologie die wordt gezien in een konijnenmodel. Na 1 maand verplaatsten de synoviale cellen zich blijkbaar naar de oppervlakte, en na 3, 8 en 24 maanden werd een vergelijkbaar patroon van integratie waargenomen (Christensen et al., 2016). De hydrogel was aanwezig als een geïntegreerde zone binnen het subsynoviale interstitium met een fijn vaatdragend weefselnetwerk en zeer weinig ontstekingscellen.

Er is een prospectief histopathologisch onderzoek uitgevoerd op weefsel dat bij patiënten is verwijderd tijdens een totale knieartroplastiek (TKP). De patiënten hadden 5-33 maanden eerder een behandeling met de hydrogel gekregen. Een vergelijkbaar histologisch patroon werd gezien in alle zeven gevallen: de hydrogel bleek geïntegreerd te zijn in het synoviale membraan en de buitenste synoviale voeringscellen waren de gel binnengedrongen en hadden een de novo voeringslaag gevormd. Een soortgelijk patroon werd 9 maanden na TKP beschreven in een casestudy (Christensen en Daugaard, 2016).

De hydrogels van Contura worden sinds 2001 op de markt gebracht en er zijn een aantal klinische onderzoeken met verschillende follow-uptijden uitgevoerd voor verschillende indicaties. Langetermijngegevens over de Contura polyacrylamide hydrogel zijn beschikbaar uit een 10 jaar durende follow-up studie met 104 HIV-patiënten die geïnjecteerd zijn met gemiddeld 6 ml Aquamid® hydrogel voor de behandeling van lipotrofie in het gezicht. Bij follow-up (10 jaar) presenteerden geen patiënten zich met migratie van de hydrogel en de meerderheid van de patiënten was "zeer tevreden" (74,8%) of "tevreden" (23,4%) met het cosmetische resultaat (Negredo et al., 2015). Een stabiel uiterlijk van hydrogel werd ook waargenomen in een acht jaar durend follow-uponderzoek onder 25 vrouwen met stress-urine-incontinentie die waren behandeld met Bulkamid-hydrogel®, waarbij alle patiënten zichtbare polyacrylamidehydrogelafzettingen hadden op vaginale echografie (Mouritsen et al., 2014).

Zoals beschreven in deze en de vorige paragrafen, hebben preklinische studies aangetoond dat Arthrosamid®/"Hydrogel" biocompatibel, niet-opneembaar, niet-biologisch afbreekbaar en niet-migrerend is (Bello et al., 2007; Charles Rivier, 2011; Zarini et al., 2004). Klinische gegevens op lange termijn hebben dit bevestigd (Mouritsen et al., 2014; Negredo et al., 2015). Het is daarom redelijk om te concluderen dat Arthrosamid® stabiel en veilig is gedurende de levensduur van het apparaat.

Het beoogde doel van Arthrosamid® wordt hieronder samengevat:

Tabel 6. Beoogd doel van Arthrosamid®. Er worden klinische follow-upgegevens van twaalf maanden gepresenteerd voor Arthrosamid® (zie 5.4.1 en 5.4.4), terwijl klinische gegevens op lange termijn beschikbaar zijn voor de hydrogels van Contura voor andere indicaties tot 8 of 10 jaar (3.1.2.10), en het is daarom redelijk om aan te nemen dat dit permanente implantaat/hydrogel stabiel en veilig is gedurende de levensduur van het hulpmiddel (3.1.2.10).De aanbevolen dosering van 6 ml is gebaseerd op het totale volume gel dat is geïnjecteerd in de "proof-of-concept"-studie ( 2 x 3 ml voor de meerderheid (96%) van de patiënten) en op basis van gegevens uit de CON-OA-studie (5.4.4). Eén injectie van 6 ml in vergelijking met 2 x 3 ml vermindert het risico op infectie en profylactische antibiotica worden slechts één keer gegeven.