Videnskaben om Arthrosamid® (2,5 iPAAG)

Polyacrylamidhydrogelens migrationspotentiale er blevet grundigt undersøgt, som gennemgået i BER og i rapporten "Evaluation of Arthrosamid®Migration and Degradation Potential After Intraarticular Administration". Kort sagt, i forhold til intraartikulær injektion er det blevet observeret, at små partikler (8 μm eller mindre) er underlagt fagocytose og vil strømme med synovialvæsken gennem mellemrumskrydsene i synovialepitelet og til sidst fordeles systemisk, mens større partikler (> 8-17 μm) indkapsles over tid og forbliver immobiliseret i blødt væv på ubestemt tid. Som tidligere beskrevet fremstilles Arthrosamid®/"Hydrogel" som en tværbundet matrix af polyacrylamidkæder. Det endelige materiale, som injiceret, har stort set ingen små partikelkomponenter, og den mindste målbare partikelstørrelse blev målt til > 300 μm, hvilket er langt over den enkelte mikronpartikelstørrelse, der er rapporteret at være fysiologisk mobil.

I undersøgelser af kaniner og heste blev makrofager og kæmpeceller forbundet med hydrogelen observeret, og der var ingen tegn på hydrogelpartikler i fagosomer i disse celler (Christensen et al., 2016). Yderligere undersøgelser er blevet udført, der evaluerede dræning af lymfeknuder og væv fjernt fra injektionssteder for blødt væv uden tegn på hydrogel i de lokale drænende lymfeknuder eller i fjerne organer (Charles River, 2011). Conturas polyacrylamidhydrogelers migrationspotentiale beskrives og diskuteres udførligt i BER, hvor det - baseret på offentliggjort litteratur og Arthrosamid-specifik® test - konkluderes, at polyacrylamidhydrogelen vil forblive som et permanent implantat i det subsynoviale væv.

Hos kaniner og heste er integrationen af hydrogelen blevet fulgt i op til 2 år efter injektion. Hos heste 2 uger efter behandlingen fremstod hydrogelen som et indre lag i synovialforingen blandet med prolifererende synovialceller, svarende til histologien set i en kaninmodel. Efter 1 måned flyttede synovialcellerne tilsyneladende mod overfladen, og efter 3, 8 og 24 måneder blev der observeret et lignende integrationsmønster (Christensen et al., 2016). Hydrogelen var til stede som en integreret zone inden for det subsynoviale interstitium med et fint beholderbærende vævsnetværk og meget få inflammatoriske celler.

En prospektiv histopatologisk undersøgelse er blevet udført på væv fjernet fra patienter under total knæ artroplastik (TKA). Patienterne havde modtaget behandling med hydrogelen 5-33 måneder tidligere. Et lignende histologisk mønster blev set i alle syv tilfælde: Hydrogelen viste sig at være integreret i synovialmembranen, og ydre synoviale foringsceller var kommet ind i gelen og etablerede et de novo-foringslag. Et lignende mønster blev beskrevet 9 måneder efter TKA i et casestudie (Christensen og Daugaard, 2016).

Conturas hydrogeler er blevet markedsført siden 2001, og der er udført en række kliniske studier med varierende opfølgningstider for forskellige indikationer. Langtidsdata om Contura polyacrylamidhydrogel er tilgængelige fra et 10 års opfølgningsstudie med 104 HIV-patienter injiceret med gennemsnitligt 6 ml Aquamidhydrogel® til behandling af ansigtslipothrophy. Ved opfølgning (10 år) blev ingen patienter præsenteret for migration af hydrogelen, og størstedelen af patienterne var "meget tilfredse" (74,8%) eller "tilfredse" (23,4%) med det kosmetiske resultat (Negredo et al., 2015). Stabilt udseende af hydrogel blev også observeret i en otteårig opfølgningsundersøgelse af 25 kvinder med stressinkontinens, som var blevet behandlet med Bulkamid® hydrogel, hvor alle patienter havde synlige polyacrylamidhydrogelaflejringer på vaginal ultralyd (Mouritsen et al., 2014).

Som beskrevet i dette og de foregående afsnit har prækliniske undersøgelser vist, at Arthrosamid®/"Hydrogel" er biokompatibel, ikke-absorberbar, ikke-biologisk nedbrydelig og ikke-migrerende (Bello et al., 2007; Karlsfloden, 2011; Zarini et al., 2004). Langsigtede kliniske data har bekræftet dette (Mouritsen et al., 2014; Negredo et al., 2015). Det er derfor rimeligt at konkludere, at Arthrosamid® er stabilt og sikkert i enhedens levetid.

Det tilsigtede formål med Arthrosamid® er opsummeret nedenfor:

Tabel 6. Tilsigtet formål med Arthrosamid®. Der fremlægges tolv måneders kliniske opfølgningsdata for Arthrosamid® (se 5.4.1 og 5.4.4), mens der foreligger langsigtede kliniske data for Conturas hydrogeler for andre indikationer i op til 8 eller 10 år (3.1.2.10), og det er derfor rimeligt at antage, at dette permanente implantat/hydrogel er stabilt og sikkert i hele udstyrets levetid (3.1.2.10).Den anbefalede dosis på 6 ml er baseret på den totale mængde gel, der injiceres i "proof-of-concept"-undersøgelsen ( 2 x 3 ml for størstedelen (96 %) af patienterne) og på data fra CON-OA-studiet (5.4.4). En injektion på 6 ml sammenlignet med 2 x 3 ml reducerer risikoen for infektion, og profylaktiske antibiotika gives kun én gang.