Die Wissenschaft von Arthrosamid® (2.5 iPAAG)

Das Migrationspotenzial des Polyacrylamid-Hydrogels wurde umfassend untersucht, wie in der GVO und im Bericht "Evaluation of Arthrosamid®Migration and Degradation Potential After Intraarticular Administration" beschrieben. Kurz gesagt, in Bezug auf die intraartikuläre Injektion wurde beobachtet, dass kleine Partikel (8 μm oder weniger) einer Phagozytose unterliegen und mit der Synovialflüssigkeit durch die Gap Junctions im Synovialepithel fließen und schließlich systemisch verteilt werden, während größere Partikel (> 8-17 μm) im Laufe der Zeit eingekapselt werden und auf unbestimmte Zeit in Weichteilen immobilisiert bleiben. Wie bereits beschrieben, wird Arthrosamid®/"Hydrogel" als vernetzte Matrix aus Polyacrylamidketten hergestellt. Das endgültige Material, so wie es injiziert wurde, hat im Wesentlichen keine kleinen Partikelbestandteile, und die kleinste messbare Partikelgröße wurde auf > 300 μm gemessen, was weit über der Partikelgröße von einem Mikrometer liegt, von der berichtet wurde, dass sie physiologisch mobil ist.

In Studien an Kaninchen und Pferden wurden Makrophagen und Riesenzellen beobachtet, die mit dem Hydrogel assoziiert sind, und es gab keine Hinweise auf Hydrogelpartikel in Phagosomen in diesen Zellen (Christensen et al., 2016). Es wurden zusätzliche Studien durchgeführt, in denen drainierende Lymphknoten und Gewebe in Entfernung von Weichteilinjektionsstellen ohne Hinweise auf Hydrogel in den lokalen drainierenden Lymphknoten oder in entfernten Organen untersucht wurden (Charles River, 2011). Das Migrationspotenzial der Polyacrylamid-Hydrogele von Contura wird im BER ausführlich beschrieben und diskutiert, wo - basierend auf veröffentlichter Literatur und Arthrosamid-spezifischen® Tests - der Schluss gezogen wird, dass das Polyacrylamid-Hydrogel als dauerhaftes Implantat im subsynovialen Gewebe verbleibt.

Bei Kaninchen und Pferden wurde die Integration des Hydrogels bis zu 2 Jahre nach der Injektion verfolgt. Bei Pferden erschien das Hydrogel 2 Wochen nach der Behandlung als innere Schicht innerhalb der Synovialschleimhaut, die mit proliferierenden Synovialzellen vermischt war, ähnlich der Histologie in einem Kaninchenmodell. Nach 1 Monat verlagerten sich die Synovialzellen offenbar an die Oberfläche, und nach 3, 8 und 24 Monaten wurde ein ähnliches Integrationsmuster beobachtet (Christensen et al., 2016). Das Hydrogel lag als integrierte Zone innerhalb des subsynovialen Interstitiums mit einem feinen gefäßtragenden Gewebenetzwerk und sehr wenigen Entzündungszellen vor.

Eine prospektive histopathologische Studie wurde an Gewebe durchgeführt, das Patienten während der Knietotalendoprothetik (TKA) entnommen wurde. Die Patienten hatten 5-33 Monate zuvor eine Behandlung mit dem Hydrogel erhalten. In allen sieben Fällen zeigte sich ein ähnliches histologisches Muster: Es wurde festgestellt, dass das Hydrogel in die Synovialmembran integriert war und die äußeren Zellen der Synovialauskleidung in das Gel eingedrungen waren und eine De-novo-Auskleidungsschicht gebildet hatten. Ein ähnliches Muster wurde 9 Monate nach TKA in einer Fallstudie beschrieben (Christensen und Daugaard, 2016).

Die Hydrogele von Contura werden seit 2001 vermarktet und es wurden eine Reihe von klinischen Studien mit unterschiedlichen Nachbeobachtungszeiten für verschiedene Indikationen durchgeführt. Langzeitdaten zum Contura Polyacrylamid-Hydrogel liegen aus einer 10-Jahres-Follow-up-Studie vor, in der 104 HIV-Patienten durchschnittlich 6 ml Aquamid-Hydrogel® zur Behandlung der Gesichtslipothrophie injiziert wurden. Bei der Nachbeobachtung (10 Jahre) stellte sich bei keinem Patienten eine Migration des Hydrogels vor und die Mehrheit der Patienten war mit dem kosmetischen Ergebnis "sehr zufrieden" (74,8%) oder "zufrieden" (23,4%) (Negredo et al., 2015). Ein stabiles Erscheinungsbild des Hydrogels wurde auch in einer achtjährigen Follow-up-Studie an 25 Frauen mit Belastungsinkontinenz beobachtet, die mit Bulkamid-Hydrogel® behandelt worden waren, wobei alle Patienten sichtbare Polyacrylamid-Hydrogel-Ablagerungen im vaginalen Ultraschall aufwiesen (Mouritsen et al., 2014).

Wie in diesem und den vorherigen Abschnitten beschrieben, haben präklinische Studien gezeigt, dass Arthrosamid®/"Hydrogel" biokompatibel, nicht resorbierbar, nicht biologisch abbaubar und nicht migratorisch ist (Bello et al., 2007; Charles River, 2011; Zarini et al., 2004). Klinische Langzeitdaten haben dies bestätigt (Mouritsen et al., 2014; Negredo et al., 2015). Es ist daher vernünftig zu schlussfolgern, dass Arthrosamid® während der gesamten Lebensdauer des Geräts stabil und sicher ist.

Der Verwendungszweck von Arthrosamid® ist im Folgenden zusammengefasst:

Tabelle 6. Verwendungszweck von Arthrosamid®. Für Arthrosamid® liegen klinische Nachbeobachtungsdaten über zwölf Monate vor (siehe 5.4.1 und 5.4.4), während für die Hydrogele von Contura für andere Indikationen bis zu 8 oder 10 Jahre klinische Langzeitdaten vorliegen (3.1.2.10), und es ist daher vernünftig anzunehmen, dass dieses permanente Implantat/Hydrogel für die gesamte Lebensdauer des Produkts stabil und sicher ist (3.1.2.10).Die empfohlene Dosierung von 6 ml basiert auf dem Gesamtvolumen des in der "Proof-of-Concept"-Studie injizierten Gels ( 2 x 3 ml für die Mehrheit (96%) der Patienten) und auf Daten aus der CON-OA-Studie (5.4.4). Eine Injektion von 6 ml im Vergleich zu 2 x 3 ml reduziert das Infektionsrisiko, und prophylaktische Antibiotika werden nur einmal verabreicht.